Riassunto:
Gli scienziati stanno esplorando una nuova promettente strategia contro la malaria: riutilizzare i farmaci e i loro derivati originariamente sviluppati per il trattamento del cancro per attaccare il parassita della malaria. Ricercatori dell’Università di San Paolo in Brasile hanno recentemente scoperto che un gruppo di composti derivati da farmaci antitumorali possono uccidere simultaneamente il Plasmodium falciparum in diverse fasi del ciclo di vita in condizioni di laboratorio, compreso sia lo stadio del sangue che causa sintomi nei pazienti sia lo stadio dei gametociti responsabile della trasmissione alle zanzare.
Il significato di questo studio è che i trattamenti antimalarici globali si trovano attualmente ad affrontare un problema sempre più serio di resistenza ai farmaci. Il Plasmodium falciparum è uno dei principali agenti patogeni responsabili della malaria grave e della maggior parte dei decessi per malaria negli esseri umani. La resistenza ai farmaci tradizionali come la clorochina è emersa da tempo e si è diffusa anche la resistenza alla terapia combinata con artemisinina, che è il nucleo dell’attuale trattamento. Pertanto, la ricerca di farmaci antimalarici con nuovi meccanismi d’azione è diventata un obiettivo di ricerca.
L'agente patogeno della malaria non è un microrganismo con una struttura fissa, ma alterna costantemente il suo ciclo vitale tra il corpo umano e le zanzare. Dopo aver infettato il corpo umano, i parassiti della malaria entrano nei globuli rossi e si riproducono in gran numero. Questa fase farà sì che il paziente manifesti sintomi tipici come febbre periodica e brividi. Successivamente, una porzione del parassita Plasmodium si trasforma in gametociti. Quando il sangue che trasporta questi gametociti viene risucchiato da una zanzara, il parassita può continuare a svilupparsi all'interno della zanzara ed essere trasmesso ad altri attraverso la puntura successiva.
Pertanto, un farmaco che attacca sia lo stadio patogeno che quello responsabile della trasmissione nell'organismo potrebbe teoricamente non solo curare i pazienti già infetti, ma anche ridurre la diffusione della malaria nella popolazione.
Questa volta, un gruppo di ricerca della Facoltà di Farmacia dell'Università di San Paolo ha cercato una svolta nel meccanismo d'azione dei farmaci antitumorali. Hanno scelto un farmaco antitumorale come struttura di base e hanno ulteriormente sintetizzato 14 composti correlati e li hanno testati su parassiti Plasmodium falciparum coltivati in laboratorio.
I risultati hanno mostrato che alcuni composti erano efficaci nell'uccidere il parassita Plasmodium a riproduzione asessuata. Questa è la fase in cui i parassiti Plasmodium si moltiplicano rapidamente nei globuli rossi umani e causano sintomi di malattia, quindi l’attività contro questa fase significa che questi composti hanno il potenziale per essere ulteriormente sviluppati come terapeutici.
Ciò che è ancora più degno di nota è che questi composti hanno un effetto anche sui gametociti. I gametociti non causano direttamente i classici sintomi come fanno i parassiti asessuali Plasmodium all'interno dei globuli rossi, ma rappresentano una fase critica nella trasmissione del Plasmodium dall'uomo alle zanzare. Se il farmaco è in grado di rimuovere i gametociti dal corpo del paziente, potrebbe ridurre la probabilità che le zanzare contraggono l'infezione dopo essersi cibate di sangue, riducendo così la trasmissione della malattia.
Il motivo per cui i ricercatori hanno pensato di utilizzare farmaci antitumorali è che, sebbene le cellule tumorali e i parassiti della malaria siano tipi di organismi completamente diversi, entrambi hanno una caratteristica comune nella ricerca sui farmaci: sono entrambi altamente dipendenti da proteine chinasi specifiche.
Le proteine chinasi sono un tipo di enzima responsabile della regolazione delle attività delle proteine all'interno delle cellule e sono coinvolte nella divisione cellulare, nella crescita, nel metabolismo e in un gran numero di altre attività vitali. Poiché le cellule tumorali di solito hanno capacità di proliferazione anormalmente forti, le proteine chinasi sono state per lungo tempo un obiettivo importante per lo sviluppo di farmaci antitumorali. Un gran numero di inibitori della chinasi sono entrati nella pratica clinica per il trattamento di diversi tipi di cancro.
Il Plasmodium possiede anche un gran numero di proteine chinasi che sono fondamentali per la sua stessa sopravvivenza. I ricercatori hanno quindi avuto un'idea: se un farmaco antitumorale può inibire determinate chinasi, allora potrebbe essere riprogettato per colpire le chinasi del parassita della malaria.
In effetti, questa direzione di ricerca ha accumulato parecchia ricerca di base. Gli scienziati hanno già scoperto che alcuni farmaci antitumorali, compresi gli inibitori di mTOR, possono interferire con la proteina chinasi del parassita della malaria. Ad esempio, il farmaco antitumorale sapanisertib ha mostrato attività antimalarica in esperimenti su animali, e studi sui suoi derivati hanno mostrato attività anche contro importanti chinasi come Plasmodium PI4Kβ e PKG.
Un altro studio ha scoperto che un composto originariamente progettato per le proteine chinasi umane può inibire efficacemente il Plasmodium falciparum e può agire interferendo con il processo di disintossicazione dell'eme prodotto dopo che il Plasmodium ha digerito l'emoglobina dei globuli rossi. Ciò dimostra che “il riutilizzo dei farmaci antitumorali” non è solo un’idea teorica, ma ha formato una direzione in continua espansione della ricerca e dello sviluppo dei farmaci.
Tuttavia, quest'ultima ricerca dell'Università di San Paolo è ancora in una fase iniziale. La limitazione più critica è che i ricercatori hanno condotto solo esperimenti in un ambiente di coltura in vitro e non hanno dimostrato che i composti possano trattare in modo sicuro ed efficace le persone infette dalla malaria.
Questa distinzione è molto importante. I farmaci antitumorali sono generalmente progettati per attaccare le cellule tumorali in rapida proliferazione nel corpo umano, quindi i loro effetti farmacologici sono spesso relativamente forti e possono colpire anche le cellule umane normali. Anche se un composto è in grado di uccidere i parassiti della malaria in una capsula di Petri, deve essere dimostrato che può raggiungere il parassita in concentrazioni sufficienti nel corpo umano senza essere inaccettabilmente tossico per l’uomo.
I ricercatori hanno osservato alcuni segnali incoraggianti nei loro esperimenti. Alcuni composti mantengono l'attività anti-Plasmodium riducendo la loro tossicità per le cellule umane. Ciò significa che ottimizzando ulteriormente la struttura molecolare, potrebbe essere possibile migliorare la selettività del farmaco contro il Plasmodium, rendendolo più propenso ad attaccare i parassiti piuttosto che le cellule umane.
Tuttavia, non è ancora possibile giudicare se questi composti siano veramente sicuri. Gli esperimenti cellulari in vitro possono fornire solo una base di screening precoce. In definitiva, sono necessari esperimenti sugli animali e successivi studi clinici sull’uomo per determinarne la tossicità, la farmacocinetica, la dose efficace e l’effettivo effetto terapeutico.
Un altro punto di forza di questo studio è il potenziale effetto "in più fasi". Se un farmaco può agire sia sullo stadio asessuato che su quello dei gametociti del Plasmodium, potrebbe avere la duplice funzione di trattare e bloccare la trasmissione. Inoltre, se in futuro si potranno progettare farmaci che agiscano contemporaneamente su più bersagli chiave del Plasmodium, ciò potrebbe anche ridurre la possibilità che il parassita sviluppi resistenza ai farmaci attraverso una singola mutazione.
Tuttavia, gli effetti multi-bersaglio implicano anche che lo sviluppo di farmaci deve essere più cauto, perché anche il corpo umano dispone di un gran numero di proteine chinasi. I farmaci antitumorali funzionano in gran parte perché possono interferire potentemente con le vie di segnalazione cellulare. Pertanto, come fare in modo che i nuovi composti antimalarici agiscano preferenzialmente sui parassiti della malaria anziché sugli esseri umani è un problema che dovrà essere risolto nel futuro processo di ottimizzazione dei farmaci.
Al momento, questa ricerca è più idonea a essere considerata come un nuovo percorso di sviluppo di farmaci, piuttosto che come l'emergere di un "farmaco antitumorale" che possa essere utilizzato direttamente per curare la malaria. La cosa veramente preziosa è che invece di partire da zero per trovare molecole chimiche completamente sconosciute, gli scienziati possono utilizzare la ricchezza di informazioni sui composti e strutturali accumulate in decenni di sviluppo di farmaci antitumorali per trovare farmaci candidati che colpiscano i principali processi biologici del parassita della malaria.
Se successivi esperimenti sugli animali e studi clinici potranno dimostrare che alcuni di questi composti hanno una buona sicurezza ed effetti antimalarici, allora si prevede che questo percorso di "riutilizzo del farmaco + ottimizzazione molecolare" ridurrà il tempo necessario per il passaggio dei nuovi farmaci antimalarici dalla scoperta di laboratorio alla pratica clinica. Di fronte alla continua evoluzione della resistenza ai farmaci dei parassiti della malaria, questa strategia di utilizzare i risultati della ricerca e dello sviluppo di farmaci per altre malattie per trovare nuove armi potrebbe anche diventare un importante complemento allo sviluppo di farmaci antimalarici in futuro.
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