Riassunto:
Una terapia sperimentale di modifica genetica CRISPR-Cas9 ha mostrato interessanti effetti ipolipemizzanti in un primo studio clinico condotto sull'uomo. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti hanno sperimentato diminuzioni significative dei livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e di trigliceridi dopo aver ricevuto una sola infusione e gli effetti sono durati per almeno 12 mesi. Tra i pazienti che hanno ricevuto la dose più alta di trattamento, il C-LDL si è ridotto del 52,5% e i trigliceridi del 47,8% dopo un anno rispetto a prima del trattamento.
La terapia sperimentale, denominata CTX310, è stata sviluppata da CRISPR Therapeutics ed è mirata a persone il cui colesterolo e altri lipidi nel sangue non possono essere adeguatamente controllati anche con i trattamenti farmacologici esistenti. A differenza dei tradizionali trattamenti ipolipemizzanti che richiedono farmaci a lungo termine, CTX310 è progettato per cambiare radicalmente il modo in cui il fegato regola i lipidi nel sangue attraverso un editing genetico, in modo che l’effetto ipolipemizzante possa essere mantenuto a lungo.
Il gene bersaglio preso di mira da CTX310 è ANGPTL3. Questo gene è coinvolto nella regolazione del metabolismo lipidico umano e la proteina che produce influenza i livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue. I ricercatori sperano che disattivando ANGPTL3 nelle cellule del fegato, questi lipidi dannosi nel sangue possano essere mantenuti a livelli più bassi a lungo termine.
CTX310 utilizza il sistema CRISPR-Cas9 per raggiungere questo obiettivo. CRISPR-Cas9 può tagliare e modificare regioni specifiche nel DNA. Nella progettazione del CTX310, lo strumento di editing genetico viene somministrato al fegato per disattivare il gene ANGPTL3 nelle cellule epatiche. Poiché il fegato è un organo importante nel corpo umano per la regolazione dei lipidi nel sangue, solo il cambiamento di una parte delle sue cellule può produrre effetti ipolipemizzanti sistemici prolungati.
Un totale di 15 pazienti hanno partecipato a questo studio clinico di fase I, che è la prima volta che CTX310 è stato testato sugli esseri umani. I soggetti hanno ricevuto un'infusione endovenosa alle dosi di 0,1, 0,3, 0,6 e 0,8 mg per chilogrammo di peso corporeo. I pazienti devono inoltre ricevere un pretrattamento con corticosteroidi e antistaminici prima di ricevere CTX310 per ridurre i rischi associati all'infusione e alla risposta immunitaria.
I ricercatori hanno continuato a misurare i livelli di ANGPTL3, di colesterolo LDL e di trigliceridi dei pazienti dopo il trattamento. I primi risultati pubblicati in precedenza hanno mostrato che i lipidi nel sangue del paziente erano diminuiti significativamente dopo due mesi di trattamento, e i dati pubblicati questa volta si concentrano sulla risposta a una domanda più critica: quanto può durare l’effetto ipolipemizzante di questo editing genetico?
I risultati hanno mostrato che l'effetto ipolipemizzante è persistito per tutto il periodo di follow-up di 12 mesi e sono state osservate riduzioni sostenute in tutti i gruppi di dosaggio. Nel gruppo con la dose più alta, dopo un anno di trattamento, il colesterolo LDL era ancora inferiore del 52,5% rispetto ai livelli basali e i trigliceridi erano inferiori del 47,8%.
Ciò significa che dopo che un paziente ha ricevuto un trattamento, il "colesterolo cattivo" nel sangue un anno dopo è ancora solo circa la metà di quello che era prima del trattamento. Per le persone che necessitano di un controllo a lungo termine del colesterolo alto, se questo effetto può essere verificato in studi clinici più ampi, un trattamento di editing genetico una tantum potrebbe teoricamente cambiare il modello dei tradizionali trattamenti ipolipemizzanti che richiedono farmaci continui a lungo termine.
La persistenza di questo effetto è particolarmente preoccupante perché l'editing genetico è fondamentalmente diverso dai farmaci comuni, hanno affermato i ricercatori. I farmaci tradizionali di solito richiedono una somministrazione continua per mantenere la loro efficacia, mentre CTX310 mira a disattivare permanentemente ANGPTL3 a livello del DNA delle cellule epatiche. Pertanto, finché le cellule epatiche modificate continuano ad esistere e mantengono lo stato corrispondente, teoricamente l'effetto ipolipemizzante può continuare a essere prodotto.
Tuttavia, le sperimentazioni attuali sono ancora molto limitate. I dati di 15 pazienti possono essere utilizzati per giudicare se CTX310 meriti ulteriori studi, ma non sono sufficienti per dimostrare che questa terapia sia sicura ed efficace, per non parlare se possa sostituire le statine o altri trattamenti ipolipemizzanti maturi in futuro.
La sicurezza è anche uno degli indicatori di osservazione più importanti in questo studio. I ricercatori non hanno riscontrato eventi avversi gravi legati al trattamento con CTX310 durante il periodo di follow-up di 12 mesi. Il gruppo di ricerca ritiene che i risultati attuali siano incoraggianti, ma a causa delle dimensioni molto limitate del campione, studi clinici più ampi sono ancora un passo necessario per valutare la sicurezza della terapia.
La terapia di editing genetico presenta anche un problema importante che è diverso dai farmaci comuni, ovvero l'effetto terapeutico può essere a lungo termine o addirittura permanente. Una volta alterato il DNA, gli effetti del trattamento non possono essere persi immediatamente semplicemente sospendendo il farmaco. Quindi, oltre agli effetti collaterali a breve termine, i ricercatori devono monitorare i pazienti a lungo termine per rilevare risposte immunitarie ritardate, problemi al fegato, modifiche fuori bersaglio o altri effetti precedentemente imprevisti.
Pertanto, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense richiede un follow-up sulla sicurezza a lungo termine per tutti i partecipanti agli studi clinici che ricevono terapie di modifica genetica. I soggetti coinvolti nello studio CTX310 riceveranno un ulteriore follow-up fino a 15 anni per osservare i possibili effetti a lungo termine dell'editing genetico.
Un altro importante significato di questo studio è che dimostra la possibilità di espandere l'editing genetico CRISPR dalle malattie genetiche rare alle malattie croniche comuni. In precedenza, le terapie CRISPR avevano attirato l’attenzione principalmente su gravi malattie genetiche come l’anemia falciforme, ma CTX310 tenta di colpire i fattori di rischio di malattie cardiovascolari più comuni.
Il colesterolo LDL elevato e i trigliceridi elevati sono entrambi importanti fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. Il colesterolo LDL elevato promuove la formazione di placche aterosclerotiche, mentre i trigliceridi elevati a lungo termine sono anche associati ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Se una modifica di un singolo gene potesse ridurre simultaneamente e a lungo termine questi due lipidi nel sangue, potrebbe teoricamente ridurre il rischio di futuri eventi cardiovascolari.
Tuttavia, va notato che questo studio attuale dimostra solo che CTX310 può ridurre in modo continuo i lipidi nel sangue e non dimostra che i pazienti riducano eventi clinici come infarto miocardico, ictus o morte. Per rispondere a questa domanda sono necessari studi clinici di follow-up più ampi e più lunghi.
I risultati sono stati annunciati dal team di ricerca della Cleveland Clinic e pubblicati sul New England Journal of Medicine. Luke Laffin, il primo autore dello studio e cardiologo della Cleveland Clinic, ha affermato che, rispetto ai dati preliminari pubblicati nel novembre 2025, i risultati di follow-up a un anno mostrano che l’effetto ipolipemizzante del CTX310 è significativamente sostenuto.
La ricerca è stata finanziata da CRISPR Therapeutics e anche l'istituto di Laffin ha ricevuto finanziamenti per la ricerca dall'azienda. Il gruppo di ricerca attualmente prevede di continuare ad espandere la portata della ricerca clinica per valutare ulteriormente la sicurezza, il dosaggio ottimale e l’effetto ipolipemizzante a lungo termine di CTX310.
Se gli studi di follow-up riusciranno a dimostrarne la sicurezza a lungo termine e i benefici cardiovascolari, questo tipo di terapia di editing genetico "trattamento una tantum, ipolipemizzante a lungo termine" potrebbe fornire nuovi metodi di trattamento per alcuni pazienti che hanno difficoltà a controllare i lipidi nel sangue attraverso i farmaci tradizionali. Ma dal punto di vista attuale, CTX310 è ancora nella fase iniziale di sviluppo clinico e c’è ancora molta strada da fare prima che diventi un trattamento di routine che i pazienti comuni possano accettare.
Commenti