Riassunto:
Gli scienziati hanno scoperto che la perdita graduale del cromosoma Y negli uomini con l'avanzare dell'età potrebbe non solo essere un fenomeno genetico comune nel processo di invecchiamento, ma potrebbe anche essere più direttamente collegata alla formazione e allo sviluppo del cancro. Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università dell’Arizona ha scoperto che il grado di perdita del cromosoma Y in un tessuto cambia significativamente con la distanza dal tessuto canceroso. Quanto più ci si avvicina all’area del tumore, tanto più grave è la perdita del cromosoma Y. Questo fenomeno potrebbe fornire un nuovo biomarcatore per l’identificazione precoce del cancro.
Il cromosoma Y stesso è un cromosoma relativamente piccolo nel genoma umano, poiché contiene solo poche dozzine di geni. Oltre a partecipare a processi come la determinazione del sesso maschile e la produzione di spermatozoi, molti geni sul cromosoma Y non sono direttamente coinvolti nelle attività fisiologiche quotidiane del corpo umano come un gran numero di geni su altri cromosomi. Pertanto, in passato, la comunità scientifica riteneva che la perdita graduale del cromosoma Y in alcune cellule di uomini adulti potesse essere solo un cambiamento genetico con un impatto limitato durante il processo di invecchiamento.
Ma negli ultimi anni, sempre più studi hanno scoperto che la situazione potrebbe non essere così semplice. Circa il 40% degli uomini di 70 anni ha perso parte del tessuto corporeo; all'età di 90 anni questa percentuale sfiora il 60%. Poiché non tutte le cellule del corpo perdono il cromosoma Y contemporaneamente, ma alcune cellule subiscono questo cambiamento, il corpo umano formerà uno stato "a mosaico": diverse cellule della stessa persona possono avere cromosomi XY normali, oppure può rimanere solo il cromosoma X.
Questo fenomeno è chiamato "perdita del cromosoma Y a mosaico", o mLOY in inglese. Studi precedenti hanno scoperto che mLOY è statisticamente associato a una varietà di problemi di salute, tra cui la malattia renale cronica, la fibrosi dei tessuti e un aumento del rischio di grave infezione da COVID-19. Negli ultimi anni, gli scienziati hanno spesso osservato la perdita del cromosoma Y nel carcinoma a cellule renali e nei tessuti tumorali dell'esofago, quindi hanno iniziato a studiare ulteriormente se si tratta solo di un fenomeno concomitante dopo la formazione del cancro o se potrebbe essere coinvolto nello sviluppo del cancro.
Questa volta il team di ricerca ha analizzato circa 1.000 campioni di tessuto provenienti da oltre 400 donatori maschi. I campioni coprivano 11 organi principali e includevano anche tessuto normale, tessuto precanceroso e tessuto tumorale maligno. I ricercatori hanno così creato una mappa del grado di perdita del cromosoma Y e dei cambiamenti nell'espressione genetica nei diversi stati dei tessuti.
I risultati mostrano che la perdita del cromosoma Y non è semplicemente uno stato "sì o no" nei tessuti tumorali, ma è più simile a un gradiente continuo. Il grado di perdita del cromosoma Y nei tessuti normali è relativamente basso, aumenta ulteriormente dopo l'ingresso nelle aree precancerose ed è più evidente nei tumori maligni e nei tessuti circostanti.
I ricercatori descrivono questo fenomeno come una salita gradualmente più ripida: quanto più il tessuto è vicino al cancro, tanto più grave diventa la perdita del cromosoma Y. Questa scoperta cambia parte della comprensione passata della relazione tra mLOY e cancro, perché suggerisce che la perdita del cromosoma Y potrebbe non verificarsi solo all'interno delle cellule tumorali già formate, ma potrebbe influenzare l'ambiente tissutale più ampio che circonda il tumore.
I ricercatori hanno inoltre misurato ulteriormente l'attività trascrizionale dei geni nei tessuti. I risultati mostrano che maggiore è il numero di cromosomi Y che un tessuto conserva, maggiore è generalmente la sua espressione di geni correlati al cromosoma Y. Ciò dimostra che i cambiamenti nel numero di cromosomi Y potrebbero non essere marcatori puramente genetici, ma potrebbero modificare direttamente l’attività genetica delle cellule.
Il gruppo di ricerca ritiene che questo cambiamento possa costituire un cosiddetto "effetto campo". In altre parole, quando alcune cellule dei tessuti perdono gradualmente il cromosoma Y, l’espressione dei geni correlati e lo stato cellulare cambiano. Questo effetto può diffondersi all’ambiente tissutale circostante, rendendo più cellule più suscettibili al cancro.
Ricerche precedenti avevano rilevato gradienti simili tra il grado di perdita del cromosoma Y e la gravità di altre malattie. Ad esempio, tra i pazienti con insufficienza cardiaca, quelli con una perdita più significativa del cromosoma Y hanno maggiori probabilità di sviluppare problemi cardiovascolari. Insieme, questi studi suggeriscono che mLOY potrebbe non essere un fenomeno genetico legato all’età completamente innocuo.
Sulla base dei risultati di ricerche precedenti, i ricercatori hanno ipotizzato che la continua perdita del cromosoma Y possa portare a un'infiammazione locale e modificare ulteriormente lo stato biologico del tessuto, rendendo più facile per le cellule entrare in un ambiente favorevole alla formazione del cancro. Tuttavia, questo meccanismo è ancora un’ipotesi di ricerca e non può essere dimostrato che la perdita del cromosoma Y stessa sia la causa diretta del cancro.
La scoperta davvero importante di questo studio è che esiste una chiara associazione spaziale tra la perdita del cromosoma Y e i tumori. Man mano che il tessuto si avvicina al tumore, il grado di perdita del cromosoma Y aumenta gradualmente. I ricercatori ritengono che questo "gradiente" potrebbe in futuro diventare un indizio ausiliario per i medici per determinare se esiste un potenziale tumore nel tessuto.
Dan Theodorescu, oncologo urologico dell'Università dell'Arizona e autore senior del documento di ricerca, ha affermato che se questo modello sarà confermato in ulteriori ricerche, i medici potrebbero in futuro rilevare piccoli tumori che non vengono rilevati direttamente dalle biopsie di routine rilevando il grado di perdita del cromosoma Y nei tessuti.
Ciò è particolarmente utile per la diagnosi del cancro. La biopsia tradizionale si basa sulla rimozione di un piccolo pezzo di tessuto dal paziente per l'analisi patologica. Se il tumore è molto piccolo o la sede del prelievo non copre il tumore, la diagnosi potrebbe non essere corretta. Se la perdita del cromosoma Y riflette i cambiamenti che si verificano nel tessuto che circonda un tumore, potrebbe teoricamente servire come ulteriore “segnale di allarme” per aiutare i medici a determinare se un’area merita ulteriori test.
Tuttavia, i ricercatori attualmente non credono che la perdita del cromosoma Y possa essere utilizzata direttamente come metodo di diagnosi del cancro, né hanno dimostrato che tutti gli uomini che sviluppano mLOY svilupperanno il cancro. La stessa perdita del cromosoma Y è molto comune con l’età e lo sviluppo del cancro è influenzato da una combinazione di fattori genetici, ambientali e di stile di vita. Pertanto, l’attuale comprensione più accurata è che mLOY potrebbe essere un marcatore biologico correlato al rischio di cancro piuttosto che un predittore di cancro definito.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista "JCI Insight". Il gruppo di ricerca deve ancora condurre verifiche con più campioni e diversi tipi di cancro nella fase successiva, e confermare ulteriormente se la perdita del cromosoma Y è una delle cause dello sviluppo del cancro o un risultato del processo di carcinogenesi. Se questo gradiente spaziale risultasse avere un valore diagnostico stabile, un cambiamento cromosomico che originariamente si pensava fosse concomitante con l’invecchiamento potrebbe diventare in futuro un indizio importante nella ricerca del cancro precoce.
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