Riassunto:
Dopo aver assunto un farmaco originariamente utilizzato per trattare la fibrosi polmonare, il paziente è diventato più giovane di 3 anni dopo averlo assunto per 4 settimane. Questo farmaco è stato legato all’intelligenza artificiale fin dall’inizio: l’intelligenza artificiale determina innanzitutto quale bersaglio dovrebbe essere preso di mira nella fibrosi polmonare, quindi l’intelligenza artificiale generativa progetta le molecole del farmaco corrispondente.
La storia non è lontana da noi. Insilico, che ce l'ha fatta, ha la sua sede principale a Hong Kong, e il suo importante team responsabile della scoperta di nuovi farmaci, della ricerca e dello sviluppo ha sede da molto tempo a Zhangjiang, Pudong e Shanghai. Alcuni anni fa, l’intelligenza artificiale ha selezionato un obiettivo chiamato TNIK da enormi dati sulle malattie. Ora questo giudizio è stato trasformato in un vero e proprio farmaco ed è arrivato alla seconda metà degli studi clinici.
Nel luglio di quest'anno, Insilico ha annunciato che rentosertib è entrato ufficialmente negli studi clinici di Fase III e prevede di reclutare circa 320 pazienti affetti da fibrosi polmonare in 47 centri.
Proprio mentre questo farmaco polmonare continuava ad avanzare verso la fine del mercato, i ricercatori hanno trovato un segnale inaspettato dai campioni di sangue rimasti dalla precedente Fase IIa.
42 pazienti, sei diversi set di "orologi dell'invecchiamento" puntano nella stessa direzione:
Il loro sangue sembra più giovane.
In questo modo, un medicinale polmonare scoperto dall'intelligenza artificiale è stato improvvisamente correlato all'"antietà".
01
L'obiettivo scelto dall'IA qualche anno fa ha raggiunto la Fase III
Prima che un farmaco possa essere ufficialmente oggetto di ricerca, deve prima trovare un bersaglio biologico meritevole di intervento. Può essere una proteina, un recettore o una via di segnalazione strettamente correlata al processo patologico.
Questo oggetto è il "bersaglio" del farmaco.
Il problema è che nel corpo umano sono presenti migliaia di proteine e le malattie coinvolgono un gran numero di geni, cellule e vie di segnalazione. In passato, la ricerca di nuovi obiettivi si basava su una ricerca di base a lungo termine, accumulando prove strato dopo strato e poi decidendo lentamente su quale direzione valeva la pena scommettere.
Come si dice, prima disegna il bersaglio e poi scocca la freccia. Se c’è un problema con la valutazione dell’obiettivo, la successiva ricerca e sviluppo del farmaco andrà sicuramente storto.
Si può dire che l'intelligenza artificiale abbia svolto un ruolo importante nella ricerca degli obiettivi.
Può leggere contemporaneamente genomi, trascrittomi, proteomi, database di malattie, documenti e reti biologiche e scoprire quali proteine e malattie hanno collegamenti degni di ulteriore verifica partendo da informazioni che vanno ben oltre ciò che gli esseri umani possono elaborare uno per uno.
Negli ultimi anni, la partecipazione dell'IA alla scoperta dei target è diventata una delle direzioni più importanti dei prodotti farmaceutici basati sull'intelligenza artificiale. Nature Reviews Drug Discovery, la principale rivista di revisione nel campo della ricerca e sviluppo dei farmaci, quest’anno ha persino pubblicato una recensione per discutere il coinvolgimento dell’intelligenza artificiale nell’identificazione degli obiettivi, ritenendo che stia svolgendo un ruolo sempre più importante in questo collegamento. Tuttavia, ha anche sottolineato che la reale determinazione di un obiettivo dipende in ultima analisi dalla verifica sperimentale e persino clinica.
In questo campo, BenevolentAI e AstraZeneca utilizzano da tempo i grafici della conoscenza e l'apprendimento automatico per selezionare nuovi bersagli da dati su malattie complesse nella malattia renale cronica, nella fibrosi polmonare e in altre direzioni; La ricorsione ha utilizzato anche dati fenotipici su larga scala e l’apprendimento automatico per trovare nuovi meccanismi patologici, come il REC-4881. La scoperta chiave dietro questo progetto è che la sua piattaforma ha identificato che “l’inibizione di MEK1/2 può trattare la poliposi adenomatosa familiare” e ora è passata alla Fase II.
Non è una novità che l'intelligenza artificiale aiuti le persone a trovare obiettivi. La vera difficoltà è far avanzare la ricerca.
Il target selezionato dall'algoritmo deve essere prima verificato sperimentalmente; una volta stabilita la verifica, qualcuno deve progettare una molecola veramente utilizzabile attorno ad essa, e poi passare attraverso la tossicologia, gli esperimenti sugli animali, la Fase I e la Fase II per dimostrare che non è solo "teoricamente ragionevole".
Molti obiettivi scoperti dall'intelligenza artificiale rimarranno bloccati da qualche parte nel mezzo.
La fase I riguarda principalmente la sicurezza, mentre la fase II inizia con i segnali e le dosi di efficacia; nella fase III, centinaia o addirittura migliaia di pazienti vengono spesso reclutati e confrontati con placebo o trattamento standard in condizioni più vicine alle condizioni cliniche reali. A questo livello, le risposte precedenti che sembravano "naturali" a decine di persone spesso devono essere nuovamente verificate. Effetti terapeutici apparentemente evidenti possono essere diluiti da campioni più grandi e reazioni avverse non esposte in campioni piccoli possono emergere per la prima volta.
Per questo motivo, la Fase III è solitamente una delle fasi più critiche, costose e costose prima che un farmaco venga immesso sul mercato.
La cosa più degna di nota di Insilico questa volta è che ha spinto rentosertib negli studi clinici di Fase III. L'azienda sostiene che questo è il primo caso in cui "l'intelligenza artificiale scopre nuovi bersagli + l'intelligenza artificiale generativa progetta nuove molecole" entra nella fase clinica critica.
Questa strada può essere perseguita già intorno al 2019. A quel tempo, Insilicon utilizzava ancora obiettivi noti come DDR1 (recettore del dominio discoidale 1) per dimostrare se l'intelligenza artificiale generativa "può progettare molecole". Quell’anno, hanno utilizzato l’intelligenza artificiale per generare molecole candidate per DDR1 in 21 giorni e hanno completato la verifica in vivo e in vitro, ma era più come una dimostrazione di abilità. Le domande venivano poste dalle persone e l’intelligenza artificiale era responsabile solo di risolverle.
Insilicon non si accontenta di trovare molecole attorno a bersagli noti, ma utilizza anche la piattaforma di scoperta dei bersagli basata sull'intelligenza artificiale PandaOmics per trovare nuove direzioni terapeutiche direttamente dai dati sulla malattia. La fibrosi polmonare idiopatica è diventata un terreno di prova e l’intelligenza artificiale alla fine ha spinto TNIK (chinasi interagente tra TRAF2 e NCK, una proteina chinasi coinvolta nella segnalazione cellulare) in primo piano.
Poi, alla fine del 2020, le molecole candidate progettate attorno a TNIK sono state ufficialmente identificate come candidati farmaco preclinici, il che significa che sono state selezionate da un gran numero di molecole candidate e sono pronte per entrare negli esperimenti sistemici sugli animali e nel successivo sviluppo clinico.
Ci sono voluti meno di 18 mesi dall'inizio della scoperta del target alla creazione di questo farmaco candidato. Successivamente, tocca al corpo umano decidere se questa risposta è affidabile o meno.
Nel febbraio 2022, questo farmaco, in seguito denominato rentosertib, è entrato negli studi clinici di Fase I; nel luglio 2023, la Fase IIa è stata ufficialmente lanciata in Cina, con 71 pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica che hanno ricevuto 12 settimane di trattamento.
Nel luglio di quest'anno, questo farmaco ha lanciato ufficialmente la verifica clinica su larga scala di Fase III.
Tuttavia, questo non è il primo farmaco che coinvolge l'intelligenza artificiale a raggiungere la Fase III.
Meno di un mese fa, Moderna e Merck hanno annunciato un caso che si stava avvicinando al capolinea in precedenza.
Il 19 agosto, le due società hanno annunciato che la terapia personalizzata antitumorale con mRNA intismeran autogene (V940/mRNA-4157) combinata con Keytruda ha ottenuto risultati positivi nello studio di fase III sul melanoma INTerpath-001. Lo studio ha reclutato 1.137 pazienti con melanoma in stadio IIB-IV che era stato completamente rimosso chirurgicamente ma che presentava ancora un alto rischio di recidiva. I risultati hanno mostrato che la terapia di combinazione era migliore rispetto al solo Keytruda nei due indicatori chiave della sopravvivenza libera da recidiva e della sopravvivenza libera da metastasi a distanza. Moderna ha affermato che questa è la prima volta che una terapia neoantigenica personalizzata ha ricevuto risultati positivi di Fase III.
Anche il ruolo svolto dall'intelligenza artificiale in questo caso è molto specifico: il tumore di ciascun malato di cancro può contenere un gran numero di mutazioni diverse. Moderna sequenzia il tumore e il sangue del paziente, quindi utilizza una serie di algoritmi di intelligenza artificiale per escludere da queste mutazioni fino a 34 "neoantigeni" che hanno maggiori probabilità di attivare il sistema immunitario e infine personalizza una terapia con mRNA in base alle diverse combinazioni di mutazioni di ciascuna persona.
Non è la stessa via farmaceutica dell'IA di rentosertib. Il problema affrontato dal primo è "con così tante mutazioni in un paziente, quale dovrebbe essere selezionata per produrre un vaccino", mentre il secondo è più simile a "con così tante proteine e percorsi dietro una malattia, quale è degna di essere sviluppata come nuovo bersaglio farmacologico".
Ma quando i due progetti vengono messi insieme, possiamo vedere che le risposte fornite dalla partecipazione all'intelligenza artificiale si stanno spostando dai computer e dai primi esperimenti agli studi clinici di Fase III che determinano veramente il destino del farmaco.
02
Una medicina polmonare che fa "sembrare più giovane" il sangue
Proprio mentre rentosertib si preparava a sottoporsi al test di Fase III, i ricercatori hanno trovato un segnale inaspettato dai campioni di sangue lasciati nella precedente Fase IIa:
Quarantadue pazienti, sei diversi gruppi di "orologi che invecchiano", hanno finalmente catturato il segnale di muoversi nella direzione "più giovane".
Il più coerente di questi è stato il gruppo con dose di 30 mg due volte al giorno, con cinque serie di orologi su sei che puntavano su "più giovane" alla settimana 4. Nel gruppo con dose di 60 mg una volta al giorno, le quattro serie di orologi basate sull'allenamento relativo all'età effettiva hanno fornito una diminuzione dell'età prevista di circa 2,7-3,5 anni.
In altre parole, il già citato "mangiare per 4 settimane ringiovanisce di 3 anni" non è del tutto una metafora: almeno a giudicare dagli indicatori proteomici, il "ringiovanimento" è effettivamente possibile.
La giovinezza qui dipende principalmente dallo stato generale di migliaia di proteine nel sangue.
Il team di ricerca ha rianalizzato i campioni di sangue rimasti dalla sperimentazione clinica di Fase IIa. Alla fine, quarantadue pazienti sono stati inclusi nell'analisi proteomica e sono stati sottoposti a campioni di sangue prima di assumere il farmaco, nonché alle settimane 2, 4 e 12.
I ricercatori hanno misurato migliaia di queste proteine contemporaneamente e hanno inserito i dati in sei "orologi dell'invecchiamento proteomico" sviluppati in modo indipendente.
Il cosiddetto orologio dell'invecchiamento può essere inteso come un modello di previsione dell'età. Con l’avanzare dell’età, molte proteine nel sangue mostrano cambiamenti relativamente stabili.
È un po' come "indovinare la tua età guardando il tuo viso": persone di età diverse spesso mostrano cambiamenti regolari nelle rughe, nelle condizioni della pelle e nella struttura del viso. Una volta che il modello ha raccolto dati sufficienti su persone di età diverse, può stimare quanti anni ha approssimativamente una persona in base a queste caratteristiche.
L'orologio proteomico dell'invecchiamento fa qualcosa di simile, tranne per il fatto che invece di guardare i volti, guarda combinazioni di centinaia o migliaia di proteine nel sangue.
Quindi ciò che i ricercatori si chiedono realmente è: dopo aver assunto rentosertib, il sangue di questi pazienti diventa più simile a quello dei giovani o più a quello degli anziani a livello proteico?
La risposta, almeno nella settimana 4, punta in modo molto coerente alla prima ipotesi.
A questo punto, devo dire che questo problema non era effettivamente qualcosa a cui i ricercatori avevano pensato dopo l'accaduto.
Da un lato, la stessa fibrosi polmonare idiopatica è una malattia altamente legata all'età e il motivo per cui TNIK è stato inizialmente preso di mira da Insilico non è solo perché è correlata alla fibrosi. Nelle prime analisi, il TNIK era anche collegato a molteplici meccanismi classici di invecchiamento.
D'altra parte, Insilicon conduce ricerche sull'invecchiamento e sulla longevità da molto tempo, quindi durante la sperimentazione clinica di Fase IIa, il team di ricerca ha lasciato in anticipo campioni di sangue continui, sperando di vedere se un farmaco originariamente utilizzato per trattare i polmoni avrebbe riscontrato il problema dell'"antietà".
È interessante notare che il segnale di "giovinezza" riscontrato questa volta e il miglioramento della funzione polmonare non si sovrappongono completamente.
Nella precedente fase IIa, il miglioramento più evidente della funzione polmonare si è verificato nel gruppo trattato con la dose di 60 mg una volta al giorno; ma il cambiamento più stabile nell’orologio dell’invecchiamento si è verificato nel gruppo trattato con 30 mg due volte al giorno. I ricercatori hanno poi confrontato i cambiamenti nella FVC, o capacità vitale forzata, con i cambiamenti nell’età biologica prevista, e hanno scoperto che non c’era una forte correlazione tra i due.
Ciò significa che il sangue sembra più giovane, almeno non può essere spiegato semplicemente come "solo perché la malattia polmonare sta meglio".
Il team di ricerca ha inoltre confrontato i cambiamenti proteici in questi pazienti con il percorso di invecchiamento naturale di oltre 50.000 anziani della British Biobank. Nel gruppo trattato con 30 mg due volte al giorno, alcuni cambiamenti proteici erano effettivamente opposti al normale invecchiamento.
Un farmaco originariamente utilizzato per trattare la fibrosi polmonare ha un'ipotesi completamente diversa:
Cambierà qualcosa di più oltre ai soli polmoni?
03
"3 anni più giovane", lontano dalla realtà
Fino a che punto è l'anti-età?
Come accennato in precedenza, Insilicon conduce ricerche sull'invecchiamento e sulla longevità da molto tempo.
Ciò è inseparabile dal fondatore Alex Zhavoronkov, che è lui stesso un tipico "longevityista" in questo campo. Zhavoronkov lasciò il settore IT quando aveva circa 24 anni e si dedicò alla ricerca sull'invecchiamento. Il motivo è molto semplice: se un giorno gli esseri umani vorranno davvero addentrarsi nell'universo, dovranno prima vivere più a lungo.
Percorre questa strada da più di 20 anni.
In recenti dichiarazioni, ha più volte sottolineato che gli esseri umani possono già entrare nello spazio, comunicare con le macchine e creare mondi virtuali, ma è ancora molto difficile per loro vivere ancora qualche anno.
Di fronte a questo risultato di "3 anni più giovane", Zhavoronkov è sembrato piuttosto moderato.
In un'intervista al Wall Street Journal, Zhavoronkov ha gettato acqua fredda sull'affermazione secondo cui "l'intelligenza artificiale raddoppierà presto la durata della vita umana". Egli ritiene che nessun farmaco sia stato ancora sottoposto a rigorosi studi clinici sull'uomo e che non sia stato dimostrato che allunghi veramente la vita umana.
Tuttavia, ha anche affermato che se l'obiettivo dovesse passare dal "raddoppiare la durata della vita" all'"invertire parte dell'età biologica", ritiene che ciò non sarà del tutto impossibile nei prossimi dieci anni.
E la domanda a cui questo documento deve davvero rispondere è questa:
Cosa significano i sei gruppi di orologi che invecchiano che tornano insieme?
Innanzitutto, il campione è piccolo. Questa analisi proteomica si è conclusa con solo 42 pazienti con fibrosi polmonare. Dopo essere stati divisi in quattro gruppi, c'erano solo dalle 9 alle 11 persone in ciascun gruppo. Sebbene i sei gruppi di orologi abbiano la stessa direzione, analizzano comunque lo stesso gruppo di pazienti e lo stesso insieme di dati proteomici.
Sei modelli che forniscono risposte simili sono certamente più convincenti che scegliere semplicemente il risultato più bello, ma ciò non significa che sei esperimenti indipendenti abbiano replicato il risultato.
Il problema più critico è che la stessa fibrosi polmonare altera un gran numero di proteine legate all'infiammazione, al metabolismo e alla riparazione dei tessuti.
La "giovinezza" che i ricercatori vedono, il farmaco tocca davvero il nocciolo dell'invecchiamento, o è solo che dopo che la malattia migliora, il sangue si avvicina naturalmente allo stato dei giovani sani? Questa domanda è anche una delle domande più frequenti durante la peer review degli articoli.
Sebbene gli autori abbiano presentato alcune prove che il segnale "più giovane" e la funzione polmonare migliorata non sono del tutto sincronizzati, ciò non è sufficiente per escludere un'altra spiegazione più comune. Dopotutto, la FVC può riflettere solo una parte della funzione polmonare. La fibrosi polmonare colpisce anche un gran numero di sistemi come l’infiammazione, il metabolismo e la riparazione dei tessuti, e questi cambiamenti si rifletteranno anche sulle proteine del sangue.
L'articolo alla fine ammette che i dati esistenti non possono realmente separare l'"effetto anti-invecchiamento" dai "cambiamenti associati causati dal miglioramento della malattia".
C'è anche un dettaglio meno bello, ma molto importante: il segnale "più giovane" più evidente si concentra nella 4a settimana, ma non scende fino in fondo man mano che si continua a prendere il medicinale.
Entro la settimana 12, alcuni degli effetti dell'orologio dell'invecchiamento sono diminuiti. Durante la peer review i revisori si sono inoltre chiesti espressamente: se il farmaco continua davvero a modificare il processo di invecchiamento, perché i risultati più belli compaiono in un momento intermedio?
Quindi, questo studio è ora più appropriatamente chiamato segnale esplorativo anti-età, che è lungi dall'essere "dimostrato che l'anti-età sia efficace".
Anche Vadim Gladyshev, un esperto di invecchiamento di Harvard intervistato dal New York Times, ha utilizzato una scala simile. Ritiene che questo sia un segnale molto chiaro di "prevedere il declino dell'età biologica", ma sottolinea anche che il campione è piccolo, l'orologio dell'invecchiamento stesso ha ancora dei limiti e questo farmaco non ha ancora verificato questo effetto nelle persone sane.
L'intelligenza artificiale certamente non ha ancora trovato l'elisir di lunga vita.
Ma questo lascia ancora molto spazio all'immaginazione. La cosa più interessante di rentosertib non è che sposta temporaneamente un numero indietro di tre anni, ma che mette insieme diverse cose che originariamente erano distanti:
L'intelligenza artificiale propone innanzitutto un obiettivo partendo da dati biologici complessi, quindi l'intelligenza artificiale generativa progetta molecole attorno a questo obiettivo. Dopo che il farmaco è entrato nel corpo umano, i ricercatori iniziano a chiedersi: oltre a curare una malattia specifica, cambierà anche alcuni processi di invecchiamento sottostanti?
Possiamo credere che l'intelligenza artificiale stia trasformando più rapidamente alcune congetture biologiche che in passato erano estremamente difficili da vagliare e verificare sugli esseri umani in veri e propri esperimenti farmacologici.
Per quanto riguarda la questione se in questi esperimenti esista davvero una medicina in grado di riportare finalmente indietro l'orologio umano, almeno ora questa domanda non è più così inverosimile.
Per rentosertib, il passo successivo è in realtà molto semplice: innanzitutto verificare se il target selezionato dall'intelligenza artificiale nella Fase III alcuni anni fa può davvero migliorare un numero maggiore di pazienti affetti da fibrosi polmonare.
Prima di tutto finiamo con questo, e poi parliamo di ciò che si nasconde dietro "3 anni in meno" avrà più peso.
Commenti