Riassunto:
Nella lotta contro i tumori maligni, il cancro del polmone è ancora uno dei tipi di cancro con il più alto tasso di mortalità. Recentemente, un gruppo di ricerca della Vagelos School of Medicine della Columbia University ha pubblicato uno studio rivoluzionario sulla rivista Nature Immunology. Gli scienziati hanno scoperto un gruppo precedentemente sconosciuto di fibroblasti speciali attorno ai tumori polmonari che possono fungere da “ombrello protettivo” per i tumori maligni e aiutare le cellule tumorali a eludere con successo il riconoscimento e l’eliminazione da parte del sistema immunitario dell’ospite.
Questa scoperta non solo rivela un meccanismo chiave attraverso il quale il cancro del polmone elude la sorveglianza immunitaria, ma indica anche una nuova direzione per il futuro sviluppo di terapie antitumorali mirate.
I fibroblasti stessi sono un tipo di cellula comune ampiamente presente attorno ai tumori solidi. Per molto tempo si è pensato che costituissero semplicemente una barriera fisica attorno ai tumori. Tuttavia, negli ultimi cinque-dieci anni, sempre più studi hanno confermato che alcuni fibroblasti legati al tumore svolgono effettivamente un ruolo “complice”, promuovendo direttamente la sopravvivenza e il deterioramento delle cellule tumorali, e il loro livello di attività è strettamente correlato alla prognosi del paziente. Precedenti ricerche accademiche su questo tipo di fibroblasti correlati al cancro si concentravano principalmente sul cancro del pancreas, ma si sa poco sui loro meccanismi operativi specifici nel microambiente del cancro del polmone.
Olivia Ringham, autrice principale di questo studio e studentessa laureata presso la Columbia University, ha utilizzato la tecnologia di sequenziamento del trascrittoma di singole cellule per condurre un'analisi dettagliata di vari tipi di fibroblasti in un modello murino di cancro ai polmoni. Questo metodo avanzato di sequenziamento con risoluzione a singola cellula è in grado di catturare le caratteristiche di espressione genetica delle singole cellule, estraendo così sottopopolazioni sconosciute nascoste nei tessuti ordinari. L’analisi ha rivelato la presenza di una popolazione specializzata di fibroblasti che esprimono il gene CHL1 nel tessuto tumorale del polmone, mentre queste cellule erano completamente assenti nel tessuto polmonare sano.
Attraverso un ulteriore monitoraggio e l'osservazione di sezioni patologiche, i ricercatori hanno chiarito il meccanismo specifico mediante il quale questo gruppo di fibroblasti che esprimono CHL1 favorisce la fuga del tumore. In condizioni fisiologiche normali, i polmoni umani inalano ogni momento una grande quantità di antigeni ambientali esterni. Il corpo deve fare affidamento sulle cellule T regolatorie per sopprimere le risposte immunitarie eccessive per evitare che ogni respiro induca un’infiammazione forte e distruttiva. Tuttavia, nelle lesioni del cancro del polmone, questi fibroblasti anormali secernono una proteina di segnalazione chiamata CXCL9, che recluta un gran numero di cellule T regolatorie immunosoppressive sul bordo del tumore, costruendo artificialmente una densa zona di protezione immunitaria. Ciò consente al meccanismo protettivo originariamente utilizzato per mantenere l’equilibrio fisiologico dei polmoni di essere utilizzato dai tumori, impedendo alle cellule immunitarie letali di attaccare le cellule tumorali.
Negli esperimenti su modelli animali, un gruppo di ricerca della Columbia University e collaboratori dell'Università di Toronto in Canada hanno cercato di bloccare questo sistema di segnalazione molecolare. Quando i ricercatori hanno inattivato geneticamente le vie di segnalazione rilevanti, il numero di cellule T regolatorie accumulate attorno al cancro del polmone è stato significativamente ridotto e il sistema immunitario dei topi è stato in grado di riacquistare la sua capacità di attaccare i tumori polmonari. Questo esperimento conferma direttamente che il reclutamento di cellule T immunosoppressive è una delle principali strategie di sopravvivenza utilizzate dal cancro del polmone per aggirare la clearance immunitaria del corpo.
Ancora più importante, i ricercatori hanno anche verificato l'esistenza di questo meccanismo nei campioni di cancro ai polmoni umani. Confrontando le sezioni di tessuto tumorale nella Biobank della Columbia University con i dati di follow-up clinico dei pazienti corrispondenti, il team ha scoperto che i pazienti con cancro del polmone con un numero più elevato di fibroblasti CHL1 nel tumore avevano risposte autoimmuni contro il cancro significativamente più deboli e avevano una sopravvivenza libera da progressione significativamente inferiore.
Per quanto riguarda il valore di traduzione clinica di questa scoperta, Nicholas Arpaia, autore corrispondente dello studio e professore associato di microbiologia e immunologia alla Columbia University, ha sottolineato che questo meccanismo fornisce due potenziali percorsi di intervento per il trattamento del cancro del polmone: un'idea è quella di colpire direttamente le cellule T regolatorie reclutate dai fibroblasti, sollevando così il freno immunitario; un'altra idea più precisa è quella di prendere di mira direttamente il CHL1. Intervenendo sui fibroblasti stessi o sulle loro vie di segnalazione, poiché queste cellule non si trovano nel tessuto polmonare sano, si prevede che prendendoli di mira si riducano al minimo i danni al tessuto normale. Il gruppo di ricerca ha affermato che il lavoro futuro si concentrerà sul chiarire l’origine e i fattori scatenanti della differenziazione di questo tipo di fibroblasti anomali, cercando di bloccare il loro processo di formazione in una fase precedente ed esplorando opzioni immunoterapeutiche più promettenti per sconfiggere il cancro ai polmoni.
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