Riassunto:
Con l'avanzare dell'età, le cellule senescenti continueranno ad accumularsi nel corpo umano. Queste cellule, spesso chiamate “cellule zombie”, hanno smesso di dividersi ma rimangono metabolicamente attive e continuano a rilasciare molecole infiammatorie, contribuendo all’infiammazione cronica associata alla fragilità, alle malattie cardiovascolari, al cancro, alle malattie neurodegenerative e ad altre malattie legate all’invecchiamento.
Un nuovo studio condotto dalla Mayo Clinic in collaborazione con il Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute ha scoperto un meccanismo precedentemente sconosciuto che spiega come le cellule senescenti commutano i geni infiammatori in uno stato altamente attivo. I risultati mostrano che i mitocondri disfunzionali interagiscono con meccanismi epigenetici che regolano l’attività genetica, che potrebbero fornire nuovi modi per ridurre l’infiammazione dannosa senza eliminare direttamente le cellule senescenti.
Questo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature e si basa su molti anni di ricerca nella comunità accademica. Precedenti ricerche si erano concentrate sul fenotipo secretorio associato alla senescenza, un insieme di molecole infiammatorie rilasciate dalle cellule senescenti.
Il dottor Joao Passos, autore senior dello studio e ricercatore presso la Mayo Clinic, ha affermato che da molti anni campi correlati lavorano per eliminare le cellule senescenti e hanno adottato un approccio diverso: invece di uccidere queste cellule, dovrebbero studiare se possono disattivare il meccanismo infiammatorio che le rende dannose.
Il laboratorio Pazos aveva precedentemente scoperto che i mitocondri danneggiati perdono DNA e RNA mitocondriali all'interno della cellula. Queste molecole genetiche “fuori posto” possono attivare percorsi immunitari che promuovono l’infiammazione. Una nuova ricerca mostra che questo allarme infiammatorio è solo una parte del processo.
Il gruppo di ricerca ha scoperto che i segnali infiammatori da soli non sono sufficienti per attivare completamente i geni rilevanti, ha affermato la dottoressa Helen Martini, prima autrice dello studio e ricercatrice presso la Mayo Clinic. Queste cellule richiedono anche segnali metabolici dai mitocondri, modificando il modo in cui vengono attivati i geni infiammatori.
Questo segnale aggiuntivo coinvolge l'acetil-CoA. L'acetil-CoA è una molecola prodotta dal metabolismo mitocondriale. I ricercatori hanno scoperto che le cellule senescenti producono più acetil-CoA, supportando le modificazioni epigenetiche, che sono cambiamenti chimici che influenzano se i geni sono attivi senza cambiare la sequenza di base del DNA.
Queste modifiche rendono i geni infiammatori più accessibili al meccanismo molecolare responsabile della lettura dei geni nelle cellule, migliorando così l'espressione dei geni correlati. In altre parole, il processo è diviso in due parti: la perdita di DNA e RNA mitocondriale è responsabile dell'attivazione dei segnali infiammatori, mentre il metabolismo mitocondriale fornisce un "permesso" a livello molecolare affinché i geni infiammatori possano finalmente essere completamente attivati.
Il dott. Martini ha detto che questo è un percorso completamente nuovo. Il gruppo di ricerca ha scoperto che i mitocondri disfunzionali possono promuovere l’infiammazione controllando gli interruttori epigenetici che attivano i geni infiammatori.
I ricercatori hanno anche individuato un possibile punto di intervento terapeutico. Hanno concentrato la loro attenzione su SLC25A1. Si tratta di un trasportatore mitocondriale del citrato che contribuisce a fornire le sostanze necessarie per produrre acetil-CoA, che costituisce una base importante per i cambiamenti epigenetici sopra menzionati.
Quando i ricercatori hanno bloccato SLC25A1, nelle cellule era disponibile meno acetil-CoA e l'attivazione dei geni infiammatori è diminuita, sebbene il segnale immunoinfiammatorio iniziale rimanesse. Questa scoperta rivela un nodo di controllo precedentemente non riconosciuto nel processo infiammatorio, suggerendo che prendere di mira questo percorso potrebbe essere in grado di promuovere un processo di invecchiamento più sano in futuro senza distruggere le cellule senescenti.
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