Organi di maiale trapiantati nell'uomo, gli scienziati cinesi trovano un modo per salvare vite umane

Riassunto:

Il 26 agosto si è conclusa a Chengdu, nel Sichuan, la seconda conferenza asiatica sugli xenotrapianti. Quasi 150 esperti e studiosi provenienti da Cina, Stati Uniti, Corea del Sud, Giappone e altri paesi hanno discusso questioni chiave come il rigetto immunitario, l’editing genetico e la traduzione clinica.

"In termini di xenotrapianti, la Cina dovrebbe essere tra i primi al mondo."

Ha detto Pan Dengke, co-presidente della conferenza e presidente di Chengdu Zhongke Aoge Biotechnology Co., Ltd. (di seguito denominata "Zhongke Aoge").

Proprio nel marzo di quest'anno, Dou Kefeng, un accademico dell'Accademia cinese delle scienze, ha guidato un team dell'ospedale di Xijing dell'Università di medicina dell'aeronautica militare per svolgere

la ricerca sul "Trapianto di fegato di maiale negli esseri umani per rompere le barriere al trapianto di organi tra specie diverse", che è stata selezionata come uno dei "Top Ten Progress in Chinese Science" nel 2025. Questa ricerca ha raggiunto per la prima volta un importante passo avanti clinico nel trapianto di fegato di maiale negli esseri umani.

L'accademico Dou Kefeng e il professor Tao Kaishan dell'ospedale di Xijing hanno eseguito l'intervento.

Dietro questi importanti sviluppi, si nasconde una triste realtà: nel mio paese circa 300.000 pazienti con insufficienza epatica allo stadio terminale hanno urgente bisogno di un trapianto di fegato ogni anno, ma solo circa 10.000 persone attendono una fonte di fegato adeguata; più di 1,3 milioni di pazienti con malattie renali necessitano di dialisi e la stragrande maggioranza di loro non sarà in grado di aspettare un rene compatibile per tutta la vita.

Il trapianto xenogenico apre una nuova porta per risolvere il problema della carenza di organi.

Costruisci gradualmente una catena tecnologica completa

Lo xenotrapianto si riferisce alla tecnologia medica all'avanguardia che consente di trapiantare organi animali in corpi umani. Questa strada è stata accompagnata fin dall’inizio da continui insuccessi.

I primi tentativi clinici di xenotrapianto risalgono al secolo scorso.

Nel 1964, il medico americano Keith trapiantò un rene di scimpanzé in un paziente con insufficienza renale. Il paziente tornò al suo lavoro di insegnante dopo l'intervento, ma sopravvisse per 9 mesi a causa di un improvviso squilibrio elettrolitico. Nel 1984, il medico americano Bailey trapiantò un cuore di babbuino in una bambina affetta da una malattia cardiaca congenita. La bambina ha subito danni al miocardio il 16° giorno dopo l'operazione, ma è sopravvissuta per 21 giorni. Nel 1992, il medico americano Stazer tentò di trapiantare un fegato di babbuino in un paziente con insufficienza epatica fulminante. Alla fine il paziente sopravvisse per 70 giorni e morì a causa di un'infezione composta.

A quel tempo, gli scienziati riponevano le loro speranze negli scimpanzé, nei babbuini e negli altri primati: sono i parenti più stretti dell'uomo e hanno le funzioni organiche più vicine. Tuttavia, i successivi fallimenti dei primi studi clinici, insieme a questioni pratiche come le controversie etiche sui primati, la difficoltà nell’allevamento su larga scala e i rischi di malattie zoonotiche, hanno reso questa strada sempre più stretta.

Pan Dengke è stato profondamente coinvolto nel campo dei suini donatori di xenotrapianti da oltre 20 anni. Ha detto ai giornalisti: "I primati e gli esseri umani sono troppo strettamente imparentati, ma esiste un alto rischio di infezione crociata di virus endogeni. Questo è uno dei motivi per cui la comunità accademica alla fine ha rinunciato agli scimpanzé e ai babbuini come donatori."

Suini medici presso il centro di allevamento di suini donatori medici DPF.

Successivamente, gli scienziati hanno preso di mira i maiali. Questo animale, i cui organi sono vicini per dimensioni a quelli umani, si riproduce rapidamente e presenta un basso rischio di trasmissione di agenti patogeni tra le specie, è stato riconosciuto a livello internazionale come la migliore fonte di organi xenogenici.

Nel 2002 è nato il primo maiale al mondo con gene modificato per l'eliminazione dell'antigene eterologo chiave (GTKO) e gli scienziati hanno finalmente trovato la chiave per superare il rigetto iperacuto.

Ma le scoperte tecnologiche non equivalgono a scoperte cliniche.

Per trapiantare in modo sicuro organi da un maiale geneticamente modificato all'uomo, è necessario rispondere a una serie di domande come il rigetto immunitario, i disturbi della coagulazione e l'infezione virale.

Le risposte a queste domande possono essere affrontate solo gradualmente attraverso ripetuti tentativi ed errori negli esperimenti sugli animali.

Il gruppo di ricerca scientifica del nostro Paese ha avviato ardui sforzi alla fine del secolo scorso.

Il team del professor Chen Gang presso l'Istituto di trapianto di organi dell'ospedale Tongji dell'Università di Scienza e Tecnologia di Huazhong è stato coinvolto nella ricerca sugli xenotrapianti già nel 1999. Nel 2019, il team si è affidato a un nuovo tipo di maiale geneticamente modificato per riavviare l'esperimento, ma per lungo tempo non è riuscito a superare il collo di bottiglia di un mese di sopravvivenza dei reni trapiantati. "Abbiamo sperimentato troppi fallimenti." Chen Gang ha detto francamente. Sono stati i numerosi fallimenti che hanno permesso al team di individuare il punto cruciale: hanno scoperto che i maiali domestici allevati in modo convenzionale generalmente sono portatori del citomegalovirus suino. Il virus non provoca alcun sintomo nei maiali, ma una volta entrato nel corpo umano con il trapianto di organi, accelererà notevolmente la reazione di rigetto, proprio come accendere un fiammifero accanto a un barile di polvere. Questa scoperta fondamentale è diventata la chiave per sbloccare la situazione. Il team ha immediatamente sviluppato suini geneticamente modificati negativi al citomegalovirus per bloccare il rischio di infezione alla fonte.

Nel novembre 2025, il team di Chen Gang ha annunciato che i reni di maiale geneticamente modificati funzionavano bene nei macachi e sono sopravvissuti per più di un anno.

Il team del professor Chen Gang (il primo da destra) dell'Istituto di trapianto di organi dell'ospedale di Tongji, del Tongji Medical College, dell'Università di Scienza e Tecnologia di Huazhong.

Se il trapianto di rene prevede ancora la dialisi come "ripiego" e i pazienti possono ancora fare affidamento sulla dialisi per sopravvivere anche se non possono aspettare una fonte di rene, allora il trapianto di fegato non ha quasi alcuna possibilità di ritirata. "Il fegato è responsabile di centinaia di funzioni come il metabolismo, la disintossicazione, la sintesi proteica e la secrezione biliare. È la meritata 'fabbrica chimica' del corpo umano." Lo ha spiegato Wang Lin, direttore del Dipartimento di chirurgia epatobiliare, pancreatica e della milza dell'ospedale di Xijing. Per questo motivo, il trapianto di fegato xenogenico è riconosciuto come il "Santo Graal" nel campo dei trapianti e rappresenta anche una difficoltà insormontabile per i ricercatori di tutto il mondo.

Il team di Dou Kefeng ha scelto di raccogliere la sfida. Nel maggio 2013, presso l'ospedale di Xijing, il team di Dou Kefeng, insieme all'Istituto di ricerca sull'allevamento di animali di Pechino e all'Istituto di ricerca sperimentale sugli animali del Sichuan, ha trapiantato parte del fegato di un maiale transgenico GTKO in una scimmia. Durante l'operazione, il team ha rimosso la milza della scimmia e ha posizionato il fegato del maiale nello spazio vuoto della fossa della milza: questo è il metodo originale del team di trapianto di fegato ausiliario della fossa della milza.

Il successo di questa operazione ha aperto la prima porta al trapianto di fegato xenogenico in Asia.

Negli ultimi dieci anni, da allora, Dou Kefeng ha guidato il team da un singolo organo a più organi, dal fegato al cuore, ai reni, alla cornea e alle ossa, praticando ripetutamente e migliorando costantemente. Nel marzo 2024, hanno raggiunto una svolta fondamentale e hanno trapiantato con successo il fegato di un maiale modificato con sei geni in un paziente cerebralmente morto. Questo fegato speciale ha funzionato normalmente nel corpo umano per 10 giorni, secernendo bile e sintetizzando proteine ​​senza alcun evidente rigetto immunitario.

Dalle scimmie agli esseri umani, questo passaggio è di grande significato.

Per più di dieci anni,

i vari team principali del mio paese hanno lavorato separatamente per completarsi a vicenda e hanno gradualmente costruito una catena tecnologica completa di xenotrapianti.

Dall’innovazione chirurgica all’eliminazione del virus, dalla selezione dei donatori alla trasformazione clinica, il puzzle degli xenotrapianti in Cina si sta ricostruendo pezzo dopo pezzo e un quadro completo si sta lentamente svelando.

C'è ancora molta strada da fare per passare da “può essere realizzato” a “utile”

Mentre entriamo nel 2025, il ritmo delle scoperte nel campo degli xenotrapianti in Cina ha subito un'accelerazione significativa. Al momento, in tutto il mondo sono stati completati più di 20 casi di trapianto umano di organi di maiale di grandi dimensioni, che hanno coinvolto i quattro organi principali: cuore, rene, fegato e polmone. I livelli di ricerca di Cina e Stati Uniti sono tra i migliori al mondo.

Nel marzo dello scorso anno, il team di Dou Kefeng ha trapiantato un rene di maiale geneticamente modificato in un paziente di 69 anni con malattia renale allo stadio terminale: il primo trapianto di rene xenogenico da donatore vivente in Asia e il quinto nel mondo. Fino a novembre, il rene di maiale veniva rimosso dopo aver lavorato per 261 giorni, stabilendo il record per il secondo rene di maiale più lungo al mondo a sopravvivere nel corpo umano. Questo rene di maiale non solo è "sopravvissuto" in un corpo umano vivente, ma in realtà "ha funzionato".

Nello stesso anno, un team del Primo Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina di Guangzhou ha trapiantato il polmone sinistro di un maiale in un paziente cerebralmente morto. Il polmone trapiantato ha mantenuto le funzioni di ventilazione e di scambio di gas per nove giorni, segnando il primo trapianto di polmone xenogenico al mondo.

Con i continui progressi tecnologici, sta gradualmente diventando chiara una serie completa di percorsi tecnologici di xenotrapianto che soddisfano le esigenze cliniche del mio Paese.

Tuttavia, la strada da "può essere realizzata" a "utile" è ancora lunga.

Questa distanza si riflette in tre problemi tecnici:

rigetto immunitario, disturbi della coagulazione e infezioni tra specie diverse. Qualsiasi passaggio è sufficiente per far fallire l'intera operazione.

Il rigetto immunitario è il primo ostacolo davanti agli xenotrapianti.

Il sistema immunitario umano è come un “esercito” altamente vigile. Qualsiasi sostanza estranea verrà riconosciuta come "intruso" e attaccata violentemente. Strati di attacchi immunitari possono causare la necrosi completa degli organi trapiantati in pochi minuti. Anche se i geni dei suini che hanno maggiori probabilità di indurre un grave rigetto vengono cancellati attraverso l'editing genetico, c'è ancora un gran numero di antigeni sconosciuti che possono scatenare attacchi immunitari. Nel primo trapianto di cuore di maiale geneticamente modificato al mondo nel 2022, il rigetto mediato da anticorpi è stato la causa principale dell’insufficienza d’organo.

I disturbi della coagulazione rappresentano il secondo ostacolo da superare.

Dopo che gli organi del maiale entrano nel corpo umano, si verificano microangiopatia trombotica e coagulopatia da consumo, inducendo sanguinamento fatale o trombosi. Anche se gli anticorpi anti-maiale naturalmente presenti nel corpo umano vengono eliminati in anticipo, non è possibile evitare completamente l'insorgenza di disturbi della coagulazione.

L'infezione da virus interspecie rappresenta un problema di sicurezza di lunga data.

La comunità di ricerca scientifica teme che i retrovirus endogeni latenti nel genoma del maiale vengano "attivati" dopo il trapianto e quindi trasmessi all'uomo. Attualmente esistono due metodi di risposta tradizionali: il primo consiste nello screening dei suini riproduttori che non portano alcun virus attivo per eliminare i rischi alla fonte; l’altro è inattivare direttamente i frammenti del virus attraverso la tecnologia di editing genetico per far loro perdere la capacità di infettare. L’obiettivo è garantire “contagio zero”.

Anche se le tre difficoltà di cui sopra vengono superate una per una, il tasso di sopravvivenza a lungo termine è ancora sconosciuto.

L'attuale record di sopravvivenza più lungo al mondo è misurato in mesi, mentre le esigenze cliniche sono misurate in anni.

Problemi come il rigetto cronico e il declino della funzionalità degli organi non sono stati ancora completamente risolti e richiedono ancora ripetuti test e ottimizzazioni.

Inoltre,

ci sono anche difficoltà cognitive ed etiche.

Dou Kefeng ha ricordato: "Quando ho proposto per la prima volta l'idea dello xenotrapianto più di 20 anni fa, i miei colleghi in genere hanno trovato difficile essere d'accordo. Tutti dicevano come si potrebbe usare il fegato di maiale negli esseri umani?" Quando il team fece domanda per un progetto di ricerca scientifica nazionale, gli esperti in genere non riconobbero la fattibilità dello xenotrapianto e dichiararono senza mezzi termini che gli obiettivi della ricerca non potevano essere realizzati. "La ricerca sugli xenotrapianti è estremamente difficile ed è una prova estrema per i ricercatori sia fisicamente che mentalmente." Dou Kefeng una volta scrisse nel suo diario.

Dou Kefeng, accademico dell'Accademia cinese delle scienze, mostra il suo diario ai giornalisti. Foto del giornalista del Science and Technology Daily Wang Yuhan

I dati dell'indagine mostrano che dal 70 all'80% dei pazienti con malattie renali sono disposti a ricevere trapianti di rene di maiale, ma il tasso di accettazione complessivo tra la gente comune è inferiore al 60%. Esiste un divario cognitivo significativo tra l’urgenza dei pazienti e l’esitazione del pubblico. Come costruire un ponte tra fatti scientifici e sentimento pubblico è una questione sociale che deve essere affrontata quando gli xenotrapianti si spostano verso l’applicazione clinica.

Anche le carenze nei sistemi e negli standard sono evidenti.

Al momento, i dipartimenti nazionali competenti non hanno ufficialmente approvato studi clinici sugli xenotrapianti. Tutti gli interventi chirurgici di xenotrapianto in Cina possono essere eseguiti solo in nome dell’”uso compassionevole” e mancano specifiche operative unificate e standard di test sui donatori. “Solo attraverso una collaborazione approfondita tra università, ospedali e aziende di coltivazione biologica le tecnologie all’avanguardia potranno davvero apportare benefici a milioni di pazienti”, ha affermato Pan Dengke.

Lascia un percorso di innovazione indipendente e controllabile

Di fronte a molte difficoltà, gli scienziati cinesi non si sono mai fermati. La formazione del “Piano Cina” non è stata raggiunta dall’oggi al domani, ma è stato un progetto sistematico costruito strato dopo strato attraverso scoperte tecnologiche nella selezione dei donatori, nelle procedure chirurgiche, nella regolazione immunitaria, nel trattamento transitorio e in altri aspetti.

Nella selezione e nell'allevamento dei suini donatori, il mio Paese ha intrapreso un percorso localizzato diverso da quello dell'Europa e degli Stati Uniti.

I grandi maiali bianchi sono comunemente usati come donatori nei paesi stranieri a causa del loro sistema di allevamento degli animali maturo e della dipendenza dai primi percorsi tecnologici. Tuttavia, il prezzo da pagare è che ulteriori geni della crescita devono essere modificati per controllare le dimensioni degli organi. L'uso diffuso dei mini maialini nel mio paese si basa sull'"adattamento delle misure alle condizioni locali", utilizzando le risorse uniche della Cina per risolvere in modo naturale il problema della corrispondenza delle dimensioni degli organi. Presenta inoltre molteplici vantaggi come la resistenza alla consanguineità, il PERV-C negativo e la bassa espressione di sLAIR-1, consentendo all'editing genetico di concentrarsi su aspetti più fondamentali come il rigetto immunitario e la biosicurezza. Pan Dengke ha affermato: "I maiali Bama allevati nel mio paese con sei geni modificati possono anche essere allevati in modo naturale, ottenendo una produzione di massa stabile e riducendo significativamente i costi di allevamento."

Centro di allevamento di suini donatori medici DPF.

Pan Dengke ha introdotto:

Al fine di garantire la qualità dell'alimentazione, esistono standard estremamente severi per la densità di alimentazione e il controllo dei microrganismi patogeni.

I maiali geneticamente modificati che soddisfano gli standard entreranno nel centro ultrapulito di allevamento di suini donatori medici DPF (Designated Pathogen Free) per l'alimentazione e l'osservazione. "L'ambiente del DPF ha standard rigorosi.

I maiali medici verranno allevati in un ambiente ultra pulito. L'aria e l'acqua potabile devono essere filtrate e purificate e il mangime deve essere irradiato in conformità con gli standard internazionali."

Pandenko ha detto che questo serve a garantire che i suini donatori non portino con sé alcun pericolo nascosto che possa causare rigetto o infezione quando lasciano la fabbrica.

In termini di procedure chirurgiche, due serie di procedure originali del team di Dou Kefeng e del team di Sun Xuyong del Secondo Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina del Guangxi hanno superato i principali punti dolenti rispettivamente del trapianto di fegato e del trapianto multiorgano. Il primo è il primo trapianto di fegato ausiliario che preserva il fegato autologo del paziente, garantendo pienamente l'apporto sanguigno del fegato di maiale trapiantato e riducendo i rischi chirurgici; quest'ultimo sviluppa in modo indipendente la tecnologia del trapianto combinato a singola incisione, che può completare contemporaneamente l'impianto in situ del fegato e dei reni bilaterali con una sola ferita, semplificando notevolmente il complesso processo del trapianto multiorgano.

Il professor Chen Gang (primo da destra) dell'Istituto di trapianti di organi dell'ospedale di Tongji, affiliato al Tongji Medical College dell'Università di Scienza e Tecnologia di Huazhong, e il suo team eseguono l'operazione.

In risposta al più grande problema del rigetto immunitario postoperatorio, il team di Dou Kefeng ha trovato un equilibrio tra la soppressione dell'attacco immunitario e la prevenzione dell'infezione postoperatoria e il controllo simultaneo dell'attivazione del complemento, delle risposte immunitarie multiple cellulari e umorali e ha formato un processo di monitoraggio postoperatorio standardizzato. Il team di Chen Gang ha adottato un approccio diverso e ha aperto la strada alla tecnologia di monitoraggio della concentrazione del farmaco in vivo in tempo reale per ottenere una somministrazione del farmaco personalizzata e precisa. Ad esempio,

il primo fornisce una serie di "risposte standard" adatte alla maggior parte dei pazienti; quest'ultimo prevede un "piano personalizzato" adattato alla situazione specifica di ciascun paziente.

I due si completano a vicenda e insieme formano un kit di strumenti completo per la gestione postoperatoria.

Inoltre, il team di Dou Kefeng ha anche esplorato un percorso terapeutico di transizione molto lungimirante. Nel febbraio di quest'anno, il team ha effettuato una terapia di perfusione extracorporea del fegato di maiale geneticamente modificato: il sangue dei pazienti con insufficienza epatica è stato prelevato dal corpo e scorreva attraverso il fegato di maiale modificato in vitro per completare il metabolismo delle tossine, aiutando il fegato danneggiato del paziente a ripararsi gradualmente. Questo approccio non richiede interventi chirurgici o immunosoppressori per tutta la vita e offre ai pazienti una preziosa finestra di tempo.

Sulla base di quanto sopra, Wang Lin ritiene che la trasformazione clinica dello xenotrapianto sarà promossa a strati:

Lo xenotrapianto cutaneo è stato applicato in modo maturo e il trapianto di rene ha ampie prospettive di sviluppo. La perfusione extracorporea, meno invasiva e adatta al trattamento di emergenza, potrebbe diventare la prima direzione di applicazione popolare nel campo delle malattie epatiche.

Sulla base dell'analisi delle esigenze cliniche, Chen Gang ha affermato: "Gli organi xenogeni possono essere resi popolari solo se sopravvivono stabilmente per un anno. Se il periodo di sopravvivenza medio raggiunge i tre anni in futuro, lo xenotrapianto può diventare un'opzione di trattamento di routine."

Il professor Wang Lin (secondo da destra) dell'ospedale di Xijing esegue un intervento chirurgico sull'aorta addominale e sulla vena cava inferiore con recettori liberi.

Contemporaneamente vengono migliorate anche le specifiche del sistema di supporto. Il 1° maggio di quest'anno è stato ufficialmente recepito il "Regolamento sulla gestione della ricerca clinica e sull'applicazione della trasformazione clinica delle nuove tecnologie biomediche" e contemporaneamente sono entrate in vigore le relative "Linee guida per la registrazione della ricerca clinica sulle nuove tecnologie per gli xenotrapianti". Si tratta della prima normativa nazionale in Cina che copre l’intera catena degli xenotrapianti. Delinea chiaramente i requisiti fondamentali come lo screening dei suini donatori, il controllo della qualità dei prodotti trapiantati e una serie completa di standard per le operazioni di ricerca clinica, colmando una lacuna di lunga data nella supervisione del settore.

L'implementazione dei regolamenti significa che gli xenotrapianti sono ufficialmente entrati in una nuova fase di "norme e regolamenti" dalla "ricerca ed esplorazione scientifica".

Guardando al futuro, come si può sviluppare meglio questa tecnologia?

Dou Kefeng ha suggerito di sperare che il Paese presti maggiore attenzione a livello strategico, sostenga le unità avvantaggiate nella costruzione di piattaforme di ricerca e si concentri su tecnologie chiave come l'editing multi-genico, l'induzione della tolleranza immunitaria e la conservazione degli organi a lungo termine. In termini di supervisione, è stato istituito un meccanismo di coordinamento interdipartimentale per realizzare la gestione della tracciabilità dell'intero processo, dall'editing genetico, alla selezione, al trasporto, al trapianto e al follow-up. In termini di strategia di promozione clinica, la priorità è data alle scoperte nello scenario del “trattamento ponte” – utilizzando fegati di maiale per mantenere in vita i pazienti con insufficienza epatica acuta fino al ritrovamento di organi umani, o per aiutare i pazienti che non possono ottenere immediatamente un donatore a sopravvivere al periodo pericoloso. Ciò può sia accumulare esperienza che ridurre i rischi iniziali. Allo stesso tempo, è possibile promuovere simultaneamente il trapianto xenogenico di cornea, pelle, isole pancreatiche e altri tessuti a basso immunogenico per soddisfare esigenze mediche diversificate.

Al fine di standardizzare lo sviluppo, Wang Changxi, direttore del dipartimento di trapianto di rene del primo ospedale affiliato dell'Università di Sun Yat-sen e presidente del ramo di tecnologia dei trapianti dell'Associazione cinese di medicina e biotecnologia, ha proposto: "Per i trapianti xenogenici, deve essere stabilito un processo di revisione più rigoroso e completo per proteggere pienamente il diritto del soggetto a una scelta informata e volontaria e, allo stesso tempo, è dotato di un meccanismo di monitoraggio di follow-up a lungo termine per continuare a monitorare il potenziale rischi di infezioni tra specie diverse."

Quanto è lontana la strada verso gli xenotrapianti? Nessuno può dare una risposta definitiva. Tuttavia, nel corso degli anni, i ricercatori scientifici nazionali hanno ripetutamente provato e commesso errori per superare molteplici problemi come l’immunità, la coagulazione, i virus tra specie diverse e la tecnologia di editing genetico, e hanno costruito una “soluzione cinese” completamente indipendente e controllabile per gli xenotrapianti. Ci saranno ulteriori scoperte in futuro.

"Il fegato, il cuore, i reni, la pelle, le ossa, i muscoli, le cornee, ecc. dei suini possono dare un grande contributo alle cure mediche umane. Tuttavia, ciò richiede ulteriori ricerche approfondite." Ha detto Dou Kefeng.

L'obiettivo finale degli xenotrapianti non è creare un miracolo, ma dare a ogni paziente in attesa di un organo la possibilità di vivere.