Riassunto:
Perché agli uomini viene diagnosticato un disturbo dello spettro autistico in percentuali significativamente più elevate rispetto alle donne? Questo fenomeno è stato a lungo un enigma di ricerca nei campi delle neuroscienze e della genetica. Le statistiche attuali mostrano che i ragazzi hanno circa 3 o 4 volte più probabilità di essere diagnosticati con autismo rispetto alle ragazze, ma i geni legati all’autismo non sono esclusivi dei maschi. Un nuovo studio del Boston Children's Hospital ha scoperto che un gene speciale sul cromosoma X può fornire una protezione aggiuntiva al cervello femminile, spiegando così in parte questa differenza di genere.
I ricercatori sperano di capire perché centinaia di varianti genetiche diverse, ciascuna con effetti limitati, potrebbero lavorare insieme per causare tratti simili nello spettro autistico. A tal fine, il team ha utilizzato cellule precursori neuronali coltivate in laboratorio per ridurre uno per uno l’attività di diversi geni legati all’autismo e osservare i conseguenti cambiamenti a catena.
Gli esperimenti hanno scoperto che l'interferenza con diversi geni correlati all'autismo può influenzare ripetutamente l'attività di altri geni correlati. L'attività di altri 27 geni legati all'autismo è stata ridotta in almeno 10 esperimenti. I ricercatori hanno poi utilizzato organoidi cerebrali coltivati in laboratorio per verificarlo, supportando ulteriormente l’esistenza di una rete di regolazione interconnessa tra questi geni.
Analizzando la relazione regolatoria di questi geni, il team di ricerca ha concentrato la propria attenzione su un gene situato sul cromosoma X-ZFX. Il gene codifica per una proteina del fattore di trascrizione zinco-dito che aiuta ad attivare altri geni, compresi molti associati all’autismo.
Le femmine umane hanno tipicamente due cromosomi X, ma nella maggior parte delle cellule molti geni su uno dei cromosomi X sono disattivati per evitare la sovrapproduzione di proteine correlate. Un'eccezione speciale è ZFX, che di solito è attivo su entrambi i cromosomi X. Ciò significa che le cellule femminili possono avere livelli più elevati di espressione ZFX, aiutando a mantenere la normale attività dell’intera rete di regolazione genetica quando altri geni correlati all’autismo vengono interrotti.
Sebbene gli uomini abbiano un gene ZFY sul cromosoma Y che corrisponde a ZFX, la ricerca ha scoperto che la capacità di ZFY di attivare altri geni è relativamente debole. Questa differenza potrebbe significare che il cervello femminile possiede ulteriori meccanismi di buffering che i maschi non hanno di fronte ad alcuni cambiamenti genetici legati all’autismo.
I ricercatori hanno anche rianalizzato i dati sull'espressione genetica del tessuto cerebrale umano precedentemente donato e hanno scoperto che gli uomini con diagnosi di autismo avevano una ridotta attività ZFX nei neuroni eccitatori. Questo risultato fornisce ulteriori indizi sul possibile coinvolgimento di ZFX nelle differenze sessuali nell’autismo.
Questa ricerca è coerente con l'ipotesi dell'"effetto protettivo femminile" a lungo discussa nel campo della genetica. Nel 2014, uno studio genetico ha rilevato che, sebbene alle donne venisse diagnosticato l’autismo in tassi più bassi, le donne a cui era già stata diagnosticata tendevano a portare più fattori di rischio genetici legati all’autismo. Ciò suggerisce che le donne potrebbero aver bisogno di sopportare un grado più elevato di influenza genetica prima di mostrare caratteristiche sufficienti per qualificarsi per la diagnosi.
Tuttavia, i ricercatori hanno sottolineato che i risultati attuali non sono sufficienti per dimostrare che ZFX sia l'unica ragione per cui le donne sono protette dal rischio di autismo. Questo esperimento ha utilizzato principalmente una linea di cellule staminali derivate da uomini e le differenze tra cellule maschili e femminili non sono state ancora completamente confrontate. Sono necessari futuri esperimenti che utilizzino cellule provenienti da fonti di genere diverse per verificare direttamente se l’ulteriore espressione di ZFX può produrre un effetto protettivo.
Inoltre, la differenza nei tassi di diagnosi di autismo tra maschi e femmine può essere influenzata anche da fattori socioculturali e standard diagnostici. Alcune ragazze possono avere evidenti tratti autistici ma potrebbero non essere riconosciute a causa del modo in cui si presentano. Uno studio basato sulla popolazione del 2012 ha rilevato che le ragazze con punteggi più elevati di tratti autistici, senza concomitanti significative difficoltà intellettuali o comportamentali, avevano meno probabilità di soddisfare i criteri diagnostici clinici.
Alcune donne possono anche adattarsi all'ambiente circostante imitando consciamente o inconsciamente i comportamenti sociali e nascondendo le proprie caratteristiche. Questo fenomeno è spesso chiamato camuffamento caratteristico e aumenta anche la difficoltà di identificazione e diagnosi. Pertanto, il fatto che vengano diagnosticati più uomini non significa necessariamente che vi sia un uguale grado di disparità tra il reale stato patologico dei due sessi.
I ricercatori inoltre non hanno escluso altre spiegazioni biologiche. Ad esempio, studi sul liquido amniotico di feti maschi successivamente diagnosticati con autismo hanno rilevato livelli relativamente elevati di attività degli ormoni steroidei, suggerendo che l'ambiente ormonale durante lo sviluppo fetale potrebbe essere coinvolto. Altri studi hanno esaminato gli inquinanti ambientali con effetti che imitano gli ormoni che possono anche influenzare il rischio di autismo.
Questa ricerca è stata supportata anche da una borsa di ricerca post-dottorato di Autism Speaks. L’organizzazione è stata criticata in passato dai sostenitori della neurodiversità per aver descritto l’autismo principalmente come una condizione che deve essere curata. Sebbene negli ultimi anni le organizzazioni abbiano affermato di non sostenere più la ricerca volta a curare l’autismo, ci sono ancora opinioni divergenti nel mondo accademico e nella società sulla questione se l’autismo debba essere considerato una malattia o una manifestazione della neurodiversità umana.
Da un punto di vista scientifico, l'importanza di questo studio è che rivela che un singolo gene può influenzare l'attività di un gran numero di altri geni attraverso reti di regolazione e può svolgere ruoli diversi nello sviluppo del cervello in generi diversi. Tuttavia, resta da studiare ulteriormente la misura in cui ZFX può spiegare le differenze di genere nell’autismo.
Risultati importanti della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Nature.
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