Riassunto:
I ricercatori della Northwestern University e dell'Università della California, a Santa Barbara, hanno scoperto che quando le proteine tau formano fibre patologiche, possono prima legarsi tra loro attraverso una regione specifica stabilizzata da molecole d'acqua, per poi completare gradualmente l'abbinamento strutturale. Questo studio, pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences, fornisce nuovi indizi meccanicistici per comprendere come le proteine anomale nelle tauopatie come il morbo di Alzheimer "reclutano" le proteine tau normali e indica anche un potenziale bersaglio per l'intervento.
La proteina Tau è solitamente coinvolta nel mantenimento della struttura interna delle cellule nervose. Tuttavia, nelle tauopatie come il morbo di Alzheimer e la demenza frontotemporale, la tau può ripiegarsi in modo anomalo e aggregarsi in fibre e grovigli neurofibrillari. Le fibre patologiche esistenti possono anche servire da "semi" per attrarre nuove molecole tau ad unirsi e indurle ad adottare forme anomale simili, consentendo all'aggregazione di continuare ad estendersi. Il gruppo di ricerca ha cercato di spiegare come queste molecole tau, prive di una struttura fissa, possano essere allineate con precisione all’estremità della fibra e crescere lungo la struttura originale.
I ricercatori hanno utilizzato la risonanza magnetica nucleare per monitorare i cambiamenti nei frammenti tau quando incontrano le fibre esistenti in tempo reale e hanno combinato simulazioni di dinamica molecolare per analizzare le molecole d'acqua sulla superficie della fibra. L'esperimento si è concentrato su un frammento tau ingegnerizzato costituito da 19 aminoacidi, che copre le posizioni da 295 a 313 e porta la mutazione P301L associata alla malattia. I risultati hanno mostrato che la regione idrofobica vicino alla posizione 300 era un punto di contatto preferenziale: le molecole di tau "parcheggiavano" prima qui, e poi il resto delle molecole di tau si ripiegava gradualmente e si incorporava nelle fibre esistenti. I ricercatori hanno descritto questo processo come “blocco dell’attracco”.
Le molecole d'acqua attorno a questo punto caldo formano uno strato di idratazione dinamico e ordinato, che avvolge aree idrofobiche non facilmente compatibili con l'acqua. Il gruppo di ricerca ritiene che quando un’altra molecola tau si avvicina, le molecole d’acqua locali vengono espulse, portando le due aree di legame in contatto e allineandosi, spingendo la fibra ad allungarsi. In altre parole, l'acqua non è semplicemente un ambiente di fondo, ma può essere coinvolta nelle fasi iniziali di legame dell'aggregazione proteica patologica.
Per verificare se questa posizione è critica, i ricercatori hanno eseguito un'etichettatura sito-specifica su diverse parti del frammento tau. Dopo aver bloccato il punto caldo, l'aggregazione indotta dallo stampo è stata significativamente interrotta e le fibre formate erano più corte; un trattamento simile in altri luoghi lontani dal punto caldo ha avuto effetti molto minori. I risultati suggeriscono che la progettazione di molecole mirate a questa regione legante potrebbe rallentare l'estensione delle fibre tau anomale o contribuire a sviluppare strumenti diagnostici in futuro.
Tuttavia, questo lavoro rappresenta attualmente una ricerca di base e non dimostra che il blocco di questo sito possa prevenire o curare la malattia di Alzheimer. Gli esperimenti hanno utilizzato principalmente frammenti tau corti con mutazioni e fibre preparate in vitro, che non sono state verificate in pazienti, modelli animali o trattamenti clinici. Resta da confermare se questo hotspot sia sempre lo stesso nelle diverse conformazioni tau e nelle diverse malattie legate alla proteina tau. Il gruppo di ricerca ha affermato che è necessario verificare se questo meccanismo può essere applicato a proteine tau più complete ed esplorare se questo processo può essere intervenuto in modo sicuro nel cervello.
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