Riassunto:
Per la prima volta, gli scienziati hanno ottenuto prove molecolari definitive della sindrome di Marfan nei gatti domestici. I ricercatori della Cornell University School of Veterinary Medicine e del Baker Institute for Animal Health hanno scoperto che due gatti fratelli di nome Gary e Shaggy hanno sviluppato contemporaneamente caratteristiche tipiche della sindrome di Marfan e attraverso il sequenziamento genetico hanno confermato che la causa era correlata alle anomalie del gene FBN1. Si ritiene che lo studio, pubblicato su Scientific Reports il 19 settembre, sia la prima caratterizzazione clinica e molecolare completa della sindrome di Marfan nei gatti domestici.
Questi due gatti hanno mostrato caratteristiche corporee diverse dai gatti comuni fin da quando erano piccoli. Avevano arti significativamente più lunghi. Man mano che crescevano, i veterinari scoprivano inoltre che i cristallini di entrambi gli occhi erano lussati e le radici aortiche erano dilatate. La combinazione di risultati era così coerente con le caratteristiche classiche della sindrome di Marfan negli esseri umani che i ricercatori iniziarono a sospettare che potessero avere la malattia genetica, che non era mai stata chiaramente documentata prima nei gatti.
La sindrome di Marfan è una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo in tutto il corpo. Il tessuto connettivo è ampiamente presente nei vasi sanguigni, nelle ossa, nei legamenti, nella pelle, negli occhi, ecc., Pertanto la malattia non colpisce solo un organo. Nei pazienti umani, la sindrome di Marfan si manifesta solitamente come snellezza anomala degli arti e delle dita, dislocazione del cristallino dell'occhio e dilatazione dell'aorta. Le lesioni aortiche sono particolarmente degne di attenzione perché nei casi più gravi possono portare ad un aneurisma aortico o addirittura essere pericolose per la vita.
I ricercatori hanno poi condotto un'analisi genetica su Gary e Shaggy, sperando di determinare se soffrissero effettivamente della sindrome di Marfan, che è simile agli esseri umani. Il sequenziamento dell’intero genoma ha infine rivelato che entrambi i gatti portavano due copie anomale del gene FBN1, una da ciascun genitore.
Il gene FBN1 è responsabile della produzione di una proteina chiamata fibrillina-1, che è un componente importante del tessuto connettivo negli esseri umani e negli animali. La fibrillina-1 è coinvolta nella formazione e nel mantenimento della struttura delle fibre elastiche. Pertanto, l'anomalia di FBN1 può influenzare contemporaneamente più sistemi come ossa, occhi e vasi sanguigni.
C'è un'altra cosa molto speciale in questa scoperta. Negli esseri umani, la sindrome di Marfan di solito richiede solo una copia del gene FBN1 con una variante patogena per causare la malattia, il che significa che è una malattia autosomica dominante. Ma Gary e Shaggy trasportavano contemporaneamente due copie anomale di FBN1.
Secondo il meccanismo genetico generale, se entrambe le copie di FBN1 presentano gravi difetti funzionali, ciò potrebbe teoricamente portare a malattie più gravi e persino a difficoltà di sopravvivenza fino all'età adulta. Quindi i ricercatori hanno studiato ulteriormente il modo in cui questi due geni anomali influenzavano la produzione di fibrillina-1.
Si è scoperto che questa mutazione FBN1 non ha spento completamente il gene, ma ha influenzato il processo di splicing dell'RNA del gene. Nello specifico, la mutazione anomala è localizzata nella regione di splicing vicino all'esone 22 del gene FBN1, causando il salto dell'esone 22 da parte di alcune trascrizioni di RNA durante l'elaborazione.
I ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di sequenziamento Oxford Nanopore per analizzare il DNA complementare dei gatti affetti e hanno scoperto che circa il 73% delle trascrizioni presentava un salto nell'esone 22. Ciò danneggia importanti regioni strutturali della fibrillina-1 e riduce la sua normale funzione.
Ma le trascrizioni rimanenti potevano ancora essere unite in modo normale, quindi le cellule del gatto non perdevano completamente la capacità di produrre la normale fibrillina-1. I ricercatori chiamano questa situazione una variante "a bassa funzionalità" o "parzialmente conservata", il che significa che sebbene i due gatti abbiano due copie anomale a livello genetico, mantengono comunque parte della normale funzione di FBN1 a livello molecolare effettivo.
I ricercatori ritengono che questo probabilmente spieghi perché Gary e Shaggy sono riusciti a sopravvivere fino all'età adulta nonostante fossero portatori di due copie dell'FBN1 anormale. Se questa variante blocca completamente la produzione di fibrillina-1, la malattia può diventare più grave.
I ricercatori hanno anche condotto un esame patologico del tessuto aortico di uno dei gatti e hanno scoperto che le fibre elastiche dell'aorta erano danneggiate e rotte. Questo cambiamento istologico è coerente con i cambiamenti degenerativi nello strato intermedio dell'aorta dovuti alla compromissione della funzione della fibrillina-1 nella sindrome di Marfan umana, supportando ulteriormente il giudizio che i due gatti soffrono della sindrome di Marfan a livello della struttura dei tessuti.
Inoltre, i ricercatori non hanno trovato la stessa variante FBN1 in un gruppo di controllo di oltre 1.000 gatti, aumentando ulteriormente la credibilità dell'associazione tra la variante genetica e le manifestazioni anomale dei due gatti.
Questo studio è stato condotto dalla Cornell University School of Veterinary Medicine e dal Baker Institute for Animal Health ed è stato completato in collaborazione con l'Università di Ghent in Belgio, l'Università della Pennsylvania e lo Schwarzman Animal Medical Center di New York. Il gruppo di ricerca ha combinato esame clinico veterinario, imaging, analisi istopatologica e sequenziamento dell’intero genoma per confermare le manifestazioni anomale e le basi genetiche dei due gatti a più livelli.
I ricercatori affermano che la scoperta potrebbe innanzitutto aiutare i veterinari a identificare casi simili che potrebbero verificarsi in futuro. In precedenza, poiché non c’era mai stato un caso chiaro e documentato di sindrome di Marfan nei gatti, non esisteva un quadro diagnostico maturo per la sindrome di Marfan felina a cui fare riferimento quando i veterinari scoprivano sintomi come arti anormalmente lunghi, lussazione del cristallino e dilatazione dell’aorta.
Con la conferma di questo caso, i veterinari possono prendere in considerazione l'esecuzione di test per il gene FBN1 se riscontrano una combinazione simile di sintomi in futuro, migliorando così l'accuratezza della diagnosi. I ricercatori ritengono inoltre che questi risultati potrebbero fornire la base per lo sviluppo di strumenti di test genetici felini in futuro.
I casi di questi due gatti hanno anche un certo valore di ricerca medica comparativa. La sindrome di Marfan è stata studiata negli esseri umani per molto tempo, ma i casi negli animali che si manifestano naturalmente e mostrano caratteristiche molto simili alla malattia umana sono rari. Pertanto, Gary e Shaggy potrebbero diventare importanti modelli animali naturali per lo studio della funzione del gene FBN1 e delle malattie del tessuto connettivo.
Ciò che è particolarmente degno di nota è che i due gatti portatori di due copie anomale di FBN1 sono ancora in grado di sopravvivere fino all'età adulta, offrendo agli scienziati nuove opportunità per studiare diversi gradi di declino della funzione di FBN1. I ricercatori possono ulteriormente osservare fino a che punto la funzione genetica diminuisce prima che inizino a comparire anomalie in sistemi diversi come gli occhi, le ossa e l'aorta.
Al momento, questa ricerca conferma principalmente le manifestazioni cliniche e i meccanismi genetici della malattia e non significa che nuovi trattamenti per la sindrome di Marfan nei gatti o negli esseri umani possano essere sviluppati di conseguenza. I ricercatori ritengono che in futuro siano ancora necessari ulteriori studi clinici e sperimentali per comprendere meglio in che modo le anomalie dell'FBN1 influenzano il corpo del gatto e in che misura esistono somiglianze biologiche tra questo caso felino e la sindrome di Marfan umana.
Per Gary e Shaggy, i loro arti insolitamente lunghi erano inizialmente solo una stranezza estetica, ma un ulteriore esame ha rivelato una malattia genetica che coinvolge gli occhi, l'aorta e il tessuto connettivo in tutto il corpo. Questo studio non solo ha confermato per la prima volta la sindrome di Marfan nei gatti domestici a livello molecolare, ma ha anche dimostrato che la combinazione di osservazioni cliniche di singoli animali domestici e il moderno sequenziamento genetico può scoprire malattie genetiche mai registrate prima nei campi della medicina e della medicina veterinaria.
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